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Le malade diabétique est exposé à un grand nombre de complications induisant morbidité et mortalité précoce. Alors que certains malades ne développent jamais de tels problèmes et que chez d'autres ils débutent précocement, les symptômes se développent en moyenne 15 à 20 ans après l'apparition de l'hyperglycémie patente. Un malade donné peut présenter simultanément plusieurs complications ou une seule qui domine alors le tableau.

L'athérosclérose survient de façon plus important et plus précoce que dans la population générale. La cause de cette athérosclérose accélérée est inconnue bien que la glycation non enzymatique des lipoprotéines puisse jouer un rôle important. Les lésions d'athérosclérose semblent être initiées par des lipoprotéines de basse densité (LDL) oxydées (mais pas par les LDL natives) par un mécanisme en cascade compliqué qui fait intervenir le récepteur aux acétyl-LDL ou les récepteurs épurateurs (scavenger). Les lipoprotéines de haute densité (HDL) et les antioxydants ont tous deux la capacité de diminuer l'oxydation des LDL et ont ainsi une action antiathérogène. Expérimentalement, chez l' animal, le diabète accélère les phénomènes oxydatifs. Bien que la concentration des lipoprotéines soit souvent normale, les concentrations de HDL tendent à être basses alors que les concentrations de LDL sont dans les limites supérieures de la normale ou élevées. Un rapport LDL / HDL élevé favorise l'athérogénèse et le transport inverse du cholestérol (à partir des lésions établies) serait anormal du fait des concentrations abaissées de HDL. Les concentrations de lipoprotéine (a) sont élevées au cours du DID, mais pas au cours du DNID.

Les autres facteurs potentiellement importants sont l'augmentation de l'adhésion plaquettaire, potentiellement due à une augmentation de la synthèse du thromboxane A2 et une diminution de la synthèse de prostacycline. Il a été rapporté que l'hypertriglycéridéime augmente la sécrétion d'endothéline-1 in vitro et que la production d'oxyde nitrique est diminuée dans les aortes de rats diabétiques et dans la microcirculation coronaire chez l'homme. Ces points n'ont pas été confirmés au cours du diabète chez l'homme. L'endothéline est un puissant agent vasoconstricteur et présente une action mitogénique sur les cellules musculaires lisses vasculaires alors que l'oxyde nitrique est un vasodilatateur avec une action antimitogénique sur la cellule musculaire lisse qui inhibe l'agrégation plaquettaire.

Les lésions d'athérosclérose induisent l'apparition de symptômes correspondant à différentes localisations. Des dépôts artériels périphériques peuvent provoquer une claudication intermittente, une gangrène et, chez l'homme, une impuissance organique par mécanisme vaculaire. La réparation chirurgicale des lésions des gros vaisseaux peut être un échec parce que la maladie peut être simultanément étendue aux petits vaisseaux. Les coronaropathies et les accidents cérébraux sont fréquent . L'infarctus du myocarde silencieux survient avec une fréquence augmentée au cours du diabète et devrait être suspecté chaque fois que des signes d'insuffisance ventriculaire apparaissent de façon brutale. Il peut exister également, au cours du diabète, un tableau clinique de cardiomyopathie dans lequel une défaillance cardiaque apparaît alors que les artères coronaires sont angiographiquement normales et qu'il n'existe pas d'autre cause identifiable de pathologie cardiaque. Comme chez les sujets non-diabétiques, le tabagisme est un facteur de risque majeur à la fois pour les coronaropathies et les artériopathies périphériques et il devrait être évité. L'hypertension est également un facteur de risque significatif chez de nombreux sujets diabétiques.

La rétinopathie diabétique est la première cause de cécité aux Etats-Unis; néanmoins, la plupart des malades ne deviennent jamais aveugles.

cf. chapitre à part

La néphropathie est la première cause de mortalité et d'invalidité au cours du diabète. Environ la moitié des ces insuffisances rénales terminales aux Etats-Unis sont maintenant dues à néphropathies diabétiques. Environ 35 % des malades présentant un diabète insulinodépendant développent cette complication alors que la prévalence au cours du DNID varie de 15 à 60 % en fonction de l'ethnie: la fréquence la plus importante est observée chez les Indiens Pima alors que la plus faible est retrouvée chez les Européens. Il est probable que la néphropathie comme d'autres complications soit influencée par le terrain génétique du malade. Dans certaines familles comprenant de nombreux sujets diabétiques, la néphropathie est rare tandis que dans d'autres familles plus de 80 % des sujets à risque sont atteints.

La néphropathie diabétique comprend deux types anatomo-pathologiques distincts qui peuvent ou non coexister : la forme diffuse et la forme nodulaire. La première qui est la plus fréquente consiste en un épaississement de la membrane basale glomérulaire associé à un épaississement généralisé du mésangium. Dans la forme nodulaire, il existe des dépôts importants de matériel PAS-positif en périphérie des zones glomérulaires : il s'agit des lésions de Kimmelstiel-Wilson. De plus, il peut exister une hyalinisation des artérioles afférentes et efférentes, une formation de "gouttes" dans la capsule de Bowman, des dépôts fibrinoïdes et des occlusions glomérulaires. Il existe des dépôts d'albumine et d'autres protéines à la fois au niveau des glomérules et des tubules. Les lésions les plus spécifiques de la glomérulosclérose diabétique sont la hyalinisation des artérioles afférentes du glomérule et les nodules de Kimmelstiel-Wilson. Il n'existe pas de bonne corrélation entre les anomalies rénales cliniques et les anomalies histologiques.

La néphropathie diabétique peut être fonctionnellement silencieuse pendant un long délais (10 à 15 ans). Au début, les reins sont généralement augmentés de volume avec une " hyperfonction " (c'est-à-dire que les taux de filtration glomérulaire peuvent être augmentés de 40 % par rapport à la normale). Le stade suivant est l'apparition d'une microprotéinurie (microalbuminurie) qui est définie par une excrétion d'albumine située entre 30 et 300 mg/j., les sujets normaux excrétant moins de 30 mg/j. La microalbuminurie n'est pas révélée par les bandelettes urinaires utilisées pour la protéinurie, celles-ci ne devenant généralement positives que lorsque la protéinurie est supérieure à 350 mg/j. correspondant à un degré de fuite nommé macroprotéinurie. La microalbuminurie semble être due principalement à la diminution de la concentration en héparane sulfate-protéoglycane anionique dans la membrane basale glomérulaire. Etant donné que la microalbuminurie est initialement transitoire et peut être induite par des mécanismes autres que le diabète, le diagnostic implique un taux d'excrétion d'albumine supérieur à 15µg/h (30 mg/j) dans deux échantillons sur ceux recueillis dans une période de 6 mois. Une fuite persistante de protéines supérieure à 50 mg/j est prédictive d'une macroprotéinurie ultérieure. Il faut noter que la microalbuminurie paraît également prédire la mortalité cardiovasculaire au cours du diabète. Une fois que la phase de macroprotéinurie débute, il existe une diminution régulière de la fonction rénale avec chute du taux de filtration glomérulaire en moyenne d'environ 1 ml/min par mois. Si l'on reproduit sur un graphe l'évolution de la créatinine en fonction du temps. on obtient généralement une ligne droite qui permet la prédiction de la vitesse de détérioration. En général, l'insuffisance rénale débute environ 12 ans après le diagnostic du diabète. Un syndrome néphrotique tient à survenir avant l'insuffisance rénale. La progression de la néphropathie est accélérée par l'hypertension.

Il n'existe pas de traitement spécifique pour la néphropathie diabétique. Le contrôle méticuleux du diabète peut faire disparaître la microalbuminurie chez quelques malades et la néphropathie diabétique peut être ralentie dans sa progression comme cela a été montré au cours du DCCT dans le groupe sous traitement intensif. L'hypertension doit être traitée de façon agressive chaque fois qu'elle est présente. Les inhibiteurs de l'enzyme de conversion de l'angiotensine paraissent être utiles pour diminuer la progression de la néphropathie diabétique. Ils devraient être utilisés chez les malades hypertendus présentant un diabète et pourraient avoir un rôle chez les sujets normotendus avec microalbuminurie. Des régimes restrictifs en protéines peuvent être utiles sur la base d'études expérimentales chez l'animal et chez l'homme. Une fois que la phase d'insuffisance rénale est atteinte, le traitement n'est pas différent de celui des autres formes insuffisance rénale. La dialyse chronique et la transplantation rénale sont pratiquées en routine chez les malades ayant une insuffisance rénale due au diabète. L'hypoaldostéronémie avec hyporéninisme associée à une acidose tubulaire rénale peut requérir l'utilisation de solutions alcalinisantes (solution de Shohl) et implique l'abstention de charges potassiques exogènes. Le potassium tend à augmenter parallèlement à l'hyperglycémie dans ce syndrome puisqu'en l'absence d'aldostérone les charges potassiques peuvent passer dans le compartiment intracellulaire sous l'influence de l'insuline. L'hyperglycémie, reflet de la carence insulinique, montre qu'il existe une altération des mécanismes épurateurs. Rarement de la fludrocortisone peut être nécessaire pour contrôler l'hyperkaliémie.

La neuropathie diabétique peut toucher tout le système nerveux à l'exception possible du cerveau. Alors qu'il s'agit rarement d'une cause directe de mortalité, c'est une cause majeure de morbidité. Différents syndromes distincts peuvent être individualisés et plusieurs types de neuropathie peuvent être présents chez le même malade.

• La forme la plus commune est la la polyneuropathie périphérique. Les symptômes habituellement bilatéraux sont à type d'engourdissement, paresthésies, hyperesthésies sévères et douleurs. La douleur qui peut être profonde et importante est souvent majorée la nuit. Occasionnellement. elle peut être lancinante ou en éclair ressemblant au tabès (pseudo-tabès). Heureusement, les syndromes avec douleurs importantes sont généralement spontanément résolutifs persistant de quelques mois à quelques années. L'implication des fibres proprioceptives induit des anomalies de la marche et conduit au développement des typiques articulations de Charcot. en particulier au niveau du pied. Une perte de la voûte plantaire avec des fractures multiples des os du tarse est fréquemment retrouvée sur les radiographies. A l'examen clinique, l'absence de réflexes et la perte de la sensibilité aux vibrations sont des signes précoces. La neuropathie diabétique peut également induire un allongement du réflexe achilléen identique à ce qui est vu au cours de l'hypothyroïdie.
• Une mononeuropathie peut également se développer bien qu'elle soit moins fréquente que la polyneuropathie. De façon caractéristique, il existe brusquement une chute du poignet ou du pied ou une paralysie de la troisième, quatrième ou sixième paire crânienne. Il peut exister une atteinte unique d'autres nerfs incluant le nerf récurrent laryngé. La mononeuropathie est caractérisée par un haut degré de réversibilité spontanée généralement dans un délai de quelques semaines.
• La radiculopathie est un syndrome sensitif dans lequel la douleur survient dans les territoires de distribution d'un ou plusieurs nerfs spinaux, généralement au niveau de la paroi thoracique ou de l'abdomen. La douleur sévère peut évoquer un zona ou un abdomen aigu chirurgical. Comme pour la mononeuropathie, l'atteinte est généralement spontanément résolutive.
• La neuropathie autonome peut se révéler de différentes façons. Le système gastro-intestinal est une cible privilégiée. et il peut exister une dysfonction oesophagienne avec difficultés pour avaler, ralentissement de la vidange gastrique, constipation ou diarrhée, cette dernière étant généralement nocturne. Une atteinte du sphincter anal interne peut entraîner un tableau similaire à la diarrhée diabétique. Une hypotension orthostatique et des syncopes franches peuvent survenir, on a rapporté des cas d'arrêts cardiorespiratoires et de morts subites avec apparemment comme seule cause une neuropathie autonome. La dysfonction ou la paralysie vésicale sont particulièrement angoissantes et peuvent conduire à la nécessité d'un sondage chronique. L'impuissance et l'éjaculation rétrograde sont d'autres manifestations de neuropathie autonome chez 1'homme. Les troubles de l'érection sont dus à l'absence de formation d'oxyde nitrique au niveau de la vascularisation pénienne. On a également évoqué un déficit du polypeptide intestinal vasoactif (VIP). Le diagnostic de la neuropathie autonome peut être fait par des tests cliniques tels que la mesure de la réponse du rythme cardiaque à la manoeuvre de Valsalva ou à l'orthostatisme. Pour chacun de ces tests, un enregistrement électrocardiographique continu est réalisé pour évaluer le rythme cardiaque. Dans le premier cas, le sujet souffle contre un manomètre anaéroïde ou au mercure jusqu'à une pression de 40 mmHg pendant 15 secondes. Le test est réalisé trois fois avec une période de repos de 1 minute entre chaque test. Normalement, le rythme cardiaque augmente au cours de la manoeuvre de Valsava et le rapport entre le plus grand intervalle et le plus petit intervalle après l'expiration est supérieur à 1,2. Dans la neuropathie autonome impliquant le système parasympathique, le rapport est inférieur à 1,1. De façon similaire, le rapport entre le trentième et le quinzième battement cardiaque suivant l'orthostatisme doit être supérieur à 1. Il est inférieur à 1 dans la neuropathie autonome.
• L'amyotrophie diabétique est probablement une forme de neuropathie, bien que l'atrophie et la perte de force au niveau des volumineux muscles de la cuisse et de la ceinture pelvienne puissent ressembler à une maladie musculaire primitive. Une anorexie et une dépression peuvent accompagner l'amyotrophie et, du fait de la perte de poids, le diagnostic de neuropathie paranéoplasique est souvent évoqué.

Le traitement de la neuropathie diabétique n'est pas satisfaisant à beaucoup d'égards. Lorsque la douleur est importante, il est fréquent que le malade devienne habitué ou dépendant de 1'usage de narcotiques ou d'analgésiques non narcotiques puissants tels que la pentazocine. Lorsque les douleurs exigent un traitement plus fort que l'aspirine, l'acétaminophène ou d'autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, la codéine est le médicament de choix. Certains utilisent la phénytoïne mais d'autres n'ont pas été convaincus par son utilité. Des associations thérapeutiques utilisant l'amitriptyline et la fluphénazine peuvent soulager la douleur chez quelques malades, et il est utile de les essayer. Les doses recommandées sont de 75 d'amitriptyline au coucher et de 1 mg de fluphénazine trois fois par jour. Les neuropathies et les radiculopathies ne nécessitent généralement pas de traitement spécifique puisqu'elles disparaissent spontanément. La diarrhée diabétique répond souvent au traitement par diphénoxylate et atropine ou par lopéramide. Le meilleur traitement de l'hypotension orthostatique est de demander au malade de dormir la tête surélevée, d'éviter les levers brutaux et d'utiliser des bas de contention élastiques remontant jusqu'à la cuisse. De façon occasionnelle, une expansion volémique avec de la fludrocortisone est nécessaire comme dans d'autres formes d'hypotension orthostatique.

Des essais de traitement avec des inhibiteurs de l'aldose réductase et du myo-inositol n'ont pas montré de bénéfice clinique significatif bien qu'on ait signalé une stimulation de la régénération nerveuse chez des sujets traités par des antagonistes de l'aldose réductase. Des applications locales de capsaïcine sont occasionnellement utiles pour les syndromes comportant des douleurs à type de brûlures et de paresthésies.

Un problème particulier aux malades diabétiques est le développement d'ulcérations au niveau du pied et des extrémités inférieures. Les ulcérations semblent être dues principalement à une anomalie de la répartition des pressions, secondaire à la neuropathie diabétique. Le problème est accentué quand il existe des déformations osseuses des pieds. La formation de callosités est habituellement l'anomalie initiale. L'ulcération peut éventuellement être déclenchée par des chaussures mal adaptées induisant la formation d'ampoules chez des malades présentant un déficit sensitif abolissant la sensation douloureuse. Des coupures et des piqûres provenant d'objets extérieurs tels que des aiguilles, des clous et du verre sont fréquentes et on peut retrouver dans le tissu sous-cutané des corps étrangers dont le malade n'avait aucune connaissance. Pour cette raison, tous les malades présentant une ulcération doivent bénéficier de radiographies des pieds. Les complications vasculaires avec diminution de l'apport sanguin contribuent au développement des lésions et l'infection est fréquente, liée souvent à de multiples germes. Bien qu'il n'existe pas de traitement spécifique pour les ulcérations diabétiques, le traitement des lésions permet souvent de sauver la jambe en évitant l'amputation. Un des moyens consiste simplement à demander au malade de rester allongé, une hydrothérapie avec débridement de la plaie étant utilisée pour enlever les tissus non viables. Pour d'autres. il faut plâtrer la jambe afin de modifier l'appui et de protéger la lésion. En attendant le résultat des cultures, l'antibiothérapie initiale repose, pour les ulcérations infectées sans signe systémique, sur la céfoxitine ou l'association d'ampicilline-sulbactam. Si des signes infectieux sont présents, on peut prescrire l'association ampicilline-sulbactam avec de la gentamicine ou de l'aztréoname.

Tous les malades devraient être éduqués quant aux soins des pieds afin d'éviter les ulcères. Les pieds doivent être gardés propres et secs en permanence. Lorsqu'il existe une neuropathie, les malades ne doivent pas marcher pieds nus, même chez eux. Il est essentiel que les chaussures soient parfaitement adaptées. Cela constitue chez les femmes un problème particulier car les chaussures adaptées sont souvent peu élégantes. On doit recommander au malade d'examiner chaque jour soigneusement ses pieds à la recherche d'infection. d'excoriations ou d'ampoules et de consulter un médecin, pour toute lésion potentiellement à risque. Il est possible que des traitements utilisant des facteurs de croissance (par exemple le fibroblast growth factor) puissent être utiles dans le futur.

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