Web hosting Custom Email SiteBuilder

Le pancréas comporte une double fonction, endo- et exocrine. Seule la fonction endocrine est abordée ici. Les unités fonctionnelles endocrine sont constituées par les îlots de Langerhans; ces îlots sont formés par 4 types de cellule, chacun spécialisé dans la production d'une hormone:

-la cellule b: l'insuline

-la cellule a: le glucagon

-la cellule D: la somatostatine (SRIF ou GHIH)

-la cellule F ou PP: le polypeptide pancréatique

Il existe probablement des interactions paracrines fontionnelles entre ces différents types cellulaires.

La fonction essentielle du pancréas endocrine est d'assurer l'homéostasie du glucose et en particulier le contrôle de la glycémie. La concentration plasmatique du glucose est la résultante de différents paramètres: l'absorption intestinale du glucose, son utilisation par les différentes cellules de l'organisme, la production hépatique, et éventuellement l'excrétion urinaire (nulle en situation physiologique, c'est à dire en normoglycémie). Le maintien d'une glycémie constante malgré les variations de ces paramètres est du au contrôle hormonal de la production hépatique de glucose d'une part, et de son utilisation d'autre part. Parmi les hormones intervenant dans ce contrôle, deux hormone pancréatiques, l'insuline et le glucagon, jouent un rôle majeur. ( cortisol, GH, et SNA interviennent aussi)

La pancréatectomie totale est incompatible avec la vie.

L'insuline est un peptide de 51 acides aminés (aa); elle est constituée de 2 chaînes: une chaîne A (21aa) et une chaîne B (30 aa) liées par des ponts disulfures, indispensables à son activité biologique.

Elle peut exister sous différentes formes:

-monomère (biologiquement actif)

-dimère

-hexamère (3 dimères + 2 atomes Zinc) à activité prolongée

Il existe une spécificité d'espèce en ce qui concerne la séquence, mais elle n'est pas indispensable à l'activité biologique: l'insuline de porc peut être utilisée chez l'homme. Pour éviter l'apparition d'anticorps, on peut, soit modifier chimiquement l'insuline de porc, soit utiliser de l'insuline humaine produite par génie génétique.

• Dans les cellules b des îlots de Langerhans
• Le produit initial de la traduction des ARNm de l'insuline est la pré-proinsuline; les 25 premiers aa de la molécule représentent une séquence riche en résidus hydrosolubles qui permettent la pénétration rapide du peptide en cours de synthèse dans le réticulum endoplasmique rugueux (RER). Dès que cette séquence est passée dans le RER, elle est éliminée par des peptidases spécifiques.
• La proinsuline quitte le RER stockée dans des microvésicules; elle rejoint l'appareil de Golgi. Elle est alors spécifiquement reconnue par un récepteur Golgien et est dirigée vers des vésicules de type dit "contrôlé", c'est à dire libérées seulement en réponse à un signal. Elle quitte donc l'appareil de Golgi dans des vésicules, revêtues de clathrine; ces vésicules subissent une acidification de leur contenu et la proinsuline est clivée en insuline et peptide C par deux enzymes; au même moment, la granule perd son revêtement de clathrine et devient un granule mature lisse. Les granules matures sont ensuite soit dégradés par les lysosomes, soit stockés et sécrétés par exocytose: il y a alors libération molaire de peptide C et d'insuline. Le peptide C ne possède aucune fonction physiologique; la mesure de sa concentration plasmatique et une évaluation du potentiel sécréteur de la cellule b.
• La sécrétion d'insuline en réponse à un signal approprié est biphasique: une phase aiguë (sécrétion d'un pool présent rapidement suivie d'un deuxième pic plus prolongé si la stimulation persiste (synthèse de novo).

• l'insuline est peu liée dans le plasma
• la concentration plasmatique à jeûn est de 5 mmol/1 (10 µU/ml); est facilement mesurable par RIA mais la majorité des techniques mesurent en même temps la proinsuline (10-20% insuline totale).
• elle est rapidement dégradée:1/2 vie < 10 min; la 1/2 vie de proinsuline est plus longue: 20 min; la proinsuline n'est pas convertie insuline ni dans le plasma, ni dans les tissus périphériques.
• elle est métabolisée dans le foie et le rein.
• dans le foie: 40% de l'insuline sécrétée est captée dès le 1er passage n'atteint pas la circulation générale. Des enzymes séparent les chaînes et clivent le peptide en aa. L'insulinémie dans la veine porte = insulinémie périphérique x 2.
• dans le rein: l'insuline est filtrée puis réabsorbée dans le TCP où elle est dégradée.

L'insuline possède 2 types de fonctions: métabolique et croissance

1.Métabolisme

L'insuline contrôle de nombreuses voies du métabolisme des hydrates de carbone , des lipides, des protéines au niveau de différents tissus en particulier le foie , le muscle, le tissu adipeux.

• Hydrates de carbone

- l'action de l'hormone est globalement hypoglycémiante

- transport du glucose: le glucose pénètre dans les cellules par l'intermédiaire de transporteurs. Dans le cerveau , le foie , les GR, les GB, consommateurs permanents et rapides de glucose, ces transporteurs ne sont pas contrôlés par l'insuline. Mais les autres tissus, en particulier le muscle et le tissu adipeux possèdent un autre type de transporteur, contrôlé par l'insuline dont ils sont donc dépendants pour capter et utiliser le glucose. L'élévation de la concentration plasmatique de glucose et le mauvais métabolisme cellulaire observés au cours de la carence en insuline ( diabète insulino dépendant) sont la conséquence de l'impossibilité pour le glucose d'entrer dans la cellule. L'insuline est la seule hormone qui permette l'entrée de glucose dans les tissus périphériques.

• glycolyse: l'insuline active les enzymes de la glycolyse (glucokinase, phosphofructokinase, pyruvate kinase)
• glycogène: l'insuline stimule la glycogénogenèse (elle active la glycogène synthétase) et diminue la glycogénolyse (elle diminue l'activité phosphorylase);
• gluconéogenèse: la production hépatique de glucose à partir , des aa et autres précurseurs est diminuée par deux mécanismes: d'une part l'action de l'insuline sur les tissus périphériques (stimulation de la synthèse protéique) qui diminue la quantité de substrat disponible pour la gluconéogenèse hépatique; d'autre part , l'hormone diminue l'activité des enzymes impliquées.

L'effet net est une augmentation du stock de glycogène (foie) et une diminution de la production de glucose (muscle, tissu adipeux, foie)

• Lipides

- l'insuline diminue l'activité de la lipase dans le tissu adipeux

- elle augmente la synthèse des TG en favorisant l'entrée du gl dans le tissu adipeux et donc la formation de pyruvate et glycéro nécessaire à la synthèse des AGL et à leur estérification.

- en l'absence d'insuline, les AGL libérés sont convertis en cétoniques par le foie, entraînant la cétose observée au cours du diabète insulino-dépendant.

• Protides

- l'insuline stimule l'entrée active des aa dans le muscle (mais pas dan le foie)

- elle stimule la synthèse et inhibe la dégradation des protéines dans le muscle

2.Croissance

L'insuline stimule la croissance cellulaire.

1. Récepteur

Les récepteurs de l'insuline sont présents sur toutes les cellules de l'organisme, cependant leur nombre est variable selon le tissu. Il n'existe qu'un seul type de récepteur, membranaire. Le gène du récepteur est d'ailleurs unique et le promoteur appartient à une famille constitutive; il s'agit donc d'un gène obligatoire.

La structure du récepteur appartient à celle de la famille des récepteurs à activité tyrosine kinase, caractéristique des facteurs de croissance (IGF1, EGF, PDGF); il présente en particulier une grande analogie de structure avec le récepteur d'IGFI : IGFI peut s'y fixer même si l'affinité est moins bonne.

• il est formé de 4 sous unités; 2 a (extracellulaires qui possèdent le site de reconnaissance et de fixation de l'hormone) et 2 b (transmembranaires qui possèdent un site de fixation de ATP, un site d'autophosphorylation sur 3 tyrosines et un domaine mobile qui recouvre le précédent);
• l'insuline se fixe sur une des sous unité a dont le domaine, riche en cystéines constitue un filet rigide de fixation . La liaison entraîne une modification de structure de la sous unité 1) qui diminue l'affinité de l'autre sous unité a pour l'insuline (donc, l'hormone se fixe moins bien. coopérativité négative) et 2) qui , se rapprochant de b, lève l'inhibition de a sur b: l'activité tyrosine kinase de b peut alors s'exprimer. Cette activité s'exerce à plusieurs niveaux: 1) autophosphorylation du récepteur au niveau des radicaux tyrosine sur une des chaînes ( une chaine b phosphoryle l'autre chaine b) 2) Il y a alors dépliement de l'extrémité de la chaîne qui peut alors phosphoryler d'autres protéines impliquées dans la réponse cellulaire.

2. Effets cellulaires

Les effets cellulaires de l'insuline sont de type et de cinétique différentes:

- membranaire: entrée du glucose (translocation membranaire de transporteurs), trapping de l'insuline après aggrégation des récepteurs (au cours de l'aggrégation il peut y avoir activation et donc amplification)

-cellulaire: rapides (activation enzymatiques) ou lents (synthèse nucléaire de transporteurs) ou à plus long terme encore (croissance)

1.Contrôle de la sécrétion

La concentration plasmatique de glucose est le stimulus majeur de l'insulinosécrétion. La réponse de la cellule 8 dépend, du type de stimulation : aigu ou permanent; elle est plus importante quand l'élévation de la glycémie est secondaire à une administration orale de glucose que lorsque l'administration a été réalisée par voie intraveineuse. La transduction du signal glucose semble se faire par l'intermédiaire du métabomisme glycolytique et de l'accumulation d'ATP. Ce dernier composé entraîne la fermeture de canaux K+ dépendants de l'ATP, et ainsi une dépolarisation membranaire qui provoque l'ouverture des canaux Ca2+dépendants du voltage. C'est l'augmentation du calcium intracellulaire qui, par l'intermédiaire de la PKC et des protéines kinases dépendantes de la calmoduline, provoquerait la stimulation de la sécrétion d'insuline. - le glucagon, secrété par les cellules A du pancréas stimule la sécrétion d'insuline; il se lie à un récepteur membranaire, active l'adenylate cyclase et la PKA qui à son tour active des protéines impliquées dans la sécrétion

-Les catécholamines peuvent influencer la sécrétion: la stimulation b l'augmente mais la stimulation (a prédominante, l'inhibe. Les agonistes b interviendraient par l'intermédiaire d'une protéine G couplée à l'adénylate cyclase; l'activation par l'AMPc activerait alors la PKA qui à son tour activerait des protéines impliquées dans la sécrétion. Le mécanisme d'action des agonistes a n'est pas établi.

-la somatostatine , produite par les cellules D, inhibe la sécrétion d'insuline, probablement via une diminution de l'AMPc.

-les îlots sont richement innervés et de nombreux neurotransmetteurs (acétylcholine, VIP, galanine) agissent également à ce niveau la sécrétion: tous la stimulent, excepté les

- enfin, les hormones gastrointestinales: GIP, CCK, les acides aminés stimulent aussi la sécrétion.

2.Contrôle de la biosynthèse

Le glucose est le régulateur majeur de la biosynthèse de l'insuline: il stimule la traduction des ARNM de la pré-proinsuline, stimule la transcription du gène et stabilise les ARNM; dans ce cas aussi ce sont des métabolites du glucose qui sont les deuxièmes messagers de son action.

3. Au niveau des tissus cibles

Un contrôle s'exerce aussi au niveau de la réponse du tissu cible:

1) réduction de l'activité du récepteur

- Après fixation sur son récepteur ; l'insuline active une sérine kinase cellulaire qui va phosphoryler le récepteur sur des radicaux sériques (différents des radicaux tyr): le récepteur perd alors l'activité kinase

- les autres hormones, en particulier le glucagon et les catécholamines de type b activent par l'adenylate cyclase une protéine kinase qui phosphoryle spécifiquement des radicaux sérines et par ce biais vont également inhiber l'activité du récepteur

-les catécholamines de type a stimulent la voie inositol phosphate, stimulent la PKC, entrainant la phosphorylation de radicaux thréonines, diminuent également l'activité du récepteur

-certains enzymes pourraient, à l'inverse déphosphoryler le récepteur

2) diminution du nombre de récepteur

Le turn-over des récepteurs est de l'ordre de 10 000/h. Après fixation de l'hormone il y a aggrégation des récepteurs dans des puits d'internalisation . L'insuline se défixe car le milieu intravésiculaire est acide, et le récepteur est recyclé. Mais si l'insulinémie augment manière prolongée la majorité du pool est dégradée dans les lysosomes et leur nombre diminue: il y a désensibilisation.

Hormone hyperglycémiante, stimule la lipolyse et la conversion des acides gras libres en cétones dans le foie et enfin, inhibe la synthèse et favorise la dégradation des protéines dans le foie.

Diminue l'absorption et la digestion des aliments (inhibition de la sécrétion d'un grand nombre de substances de la fonction gastro-intestinale - VIP, gastrine, motiline...)

Retour au sommaire