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La connectivite mixte (CM) est un syndrome de chevauchement, caractérisé par une combinaison de signes cliniques, identiques à ceux du lupus érythémateux disséminé (LED), de la sclérodermie, de la polymyosite et de la polyarthrite rhumatoïde et des taux élevés, inhabituels, d'anticorps circulants dirigés contre un antigène nucléaire ribonucléoprotéique (RNP).

Les mécanismes étiologiques et pathogéniques de la CM restent inconnus, mais les signes immunologiques caractéristiques comprennent :

Une des constatations anatomopathologiques majeures, chez certains patients ayant une CM, est une lésion vasculaire associant une prolifération intimale et une hypertrophie de la média, aboutissant à un rétrécissement de la lumière des gros vaisseaux (c'est-à-dire des artères pulmonaires, rénales et coronaires) et des petites artérioles de nombreux organes. De telles lésions dans les poumons, en l'absence d'une fibrose pulmonaire significative, au contraire de la sclérodermie, peuvent contribuer à l'hypertension pulmonaire et à des anomalies fonctionnelles pulmonaires.

L'âge, rapporté dans les cas publiés de CM, est de 4 à 80 ans, avec une moyenne de 37 ans. Environ 80% des patients sont des femmes. Les signes cliniques habituels comprennent un phénomène de Raynaud, une polyarthrite, des mains gonflées ou une sclérodactylie, une dysfonction oesophagienne, une atteinte pulmonaire et une myopathie inflammatoire. Une éruption cutanée malaire, une alopécie, une lymphadénopathie et une atteinte rénale et cardiaque sont moins fréquentes.

Les signes cutanés de CM comprennent des doigts gonflés avec un aspect en saucisse, une alopécie non cicatricielle, des éruptions cutanées ressemblant au lupus, un érythème héliotrope des paupières, des papules érythémateuses au niveau des articulations, des télangiectasies périunguéales et des télangiectasies d'aspect quadrillé au niveau des mains et de la face. Des modifications ressemblant à la sclérodermie peuvent être présentes mais deviennent rarement extensives.

Des atteintes musculosquelettiques surviennent chez la plupart des patients. Les arthrites n'entraînent en général pas de déformation, mais peuvent ressembler à une polyarthrite rhumat6ide. Une faiblesse musculaire proximale est fréquente et peut être sévère. Les valeurs de la créatinine kinase et de l'aldolase sérique sont souvent très élevées, l'électromyogramme est typique d'une myopathie inflammatoire et les biopsies montrent une dégénérescence des fibres musculaires et un infiltrat périvasculaire et interstitiel de lymphocytes et de plasmocytes.

Une dysfonction oesophagienne a été retrouvée chez 80% des patients, dont 70% sont asymptomatiques. Les anomalies comprennent une diminution des pressions des sphincters inférieur et supérieur de l'oesophage et une diminution de l'amplitude du péristaltisme des 2/3 inférieurs de l'oesophage.

L'atteinte pulmonaire diagnostiquée dans 85% des cas, dans une série de patients ayant une CM, était souvent asymptomatique jusqu'à un stade avancé. Les signes cliniques comprennent une dyspnée d'effort, une douleur pleurale et des râles des deux bases. Une diminution de la capacité de diffusion de l'oxyde de carbone est l'anomalie fonctionnelle respiratoire la plus fréquente. L'hypertension pulmonaire est la plus fréquente des complications graves au cours de la CM.

L'atteinte cardiaque est moins fréquente que l'atteinte pulmonaire chez l'adulte, mais, peut l'être plus, chez l'enfant. La péricardite est la constatation la plus fréquente ; les autres sont un prolapsus de la valve mitrale, une myocardite, une insuffisance cardiaque congestive et une insuffisance aortique.

L'atteinte rénale, chez l'enfant et l'adulte atteints de CM, a une prévalence combinée d'environ 28%. Une insuffisance rénale progressive est inhabituelle; les signes cliniques et histologiques suggèrent que les lésions vasculaires peuvent être un problème plus grave que la néphrite à complexes immuns au cours de la CM.

Les autres manifestations cliniques moins fréquentes sont une fièvre, une lymphadénopathie, des anomalies neurologiques, un syndrome de Sjögren, une hépatosplénomégalie et une atteinte intestinale semblable à celle observée au cours de la sclérodermie.

Presque tous les patients ont des anticorps antinucléaires positifs en immunofluorescence à des taux élevés, avec un aspect moucheté et des titres très élevés d'anticorps dirigés contre le composant nucléaire RNP, sensible à la ribonucléase de l'ENA (extractable nuclear antigen). Des taux élevés d'anticorps anti-ADN natifs et d'anticorps dirigés contre le composant SM, résistant à la ribonucléase de l'ENA, sont rares au cours de la CM ; leur présence est en général associée à une poussée sévère de signes semblables à ceux d'un lupus. Des taux élevés d'anticorps anti-RNP circulants persistent en général plusieurs années, mais ils peuvent diminuer significativement et devenir indétectables chez les patients en rémission prolongée,

Des études récentes ont éclairci la nature des antigènes RNP et SM. tes anticorps anti-RNP immunoprécipitent les complexes protéiques U1 snRNA et réagissent avec les protéines nommées 70K, A et C, alors que les anticorps anti-SM immunoprécipitent des complexes contenant l'U1, l'U2, l'U4, l'U5 et l'U6 snRNAs et réagissent avec les protéines nommées B/B'et D. Par ailleurs, on a montré que ces complexes antigéniques avaient des rôles biologiques importants dans la production de l'ARN messager. Plusieurs études ont montré que les anticorps dirigés contre la protéine 70K sont associés avec les anticorps anti-U1 RNP au cours de la CM, mais sont rarement présents au cours du lupus. Des études immunogénétiques ont montré que les patients atteints de CM, U1 70K-positifs, ont une maladie associée avec la présence de l'HLA-DR4 ou de l'HLA-DR2 mais pas avec celle de l'HLA-DR3, comme cela a été trouvé chez les patients ayant un lupus. Une séquence d'acides aminés partagés ou un "épitope partagé" dans la molécule HLA-DR, qui est commun à la fois à l'HLA-DR4 et à l'HLA-DR2 peut être la base de cette association.

Le facteur rhumatoïde est trouvé, souvent à des taux élevés, chez la moitié des patients. On observe moins fréquemment une hypocomplémentémie, une leucopénie, une anémie et une thrombocytopénie (principalement chez les enfants).

Le diagnostic de CM repose sur la combinaison de signes cliniques typiques de chevauchement et de taux élevés d'anticorps circulants dirigés contre l'U1 RNP nucléaire. Quelquefois, toutes les manifestations cliniques peuvent être présentes lors de l'examen initial. Cependant, la CM est maintenant reconnue à un stade précoce, chez les patients ayant des symptômes minimes (c'est-à-dire un phénomène de Raynaud, des arthralgies, des myalgies et un gonflement des mains). Ce syndrome discret de "connectivite indifférenciée", peut persister pendant plusieurs années, mais une étude prospective à long terme a montré que la majorité des patients ayant des taux élevés d'anticorps anti-RNP U1 et des manifestations cliniques limitée, développaient ultérieurement des signes et des symptômes compatible, avec le diagnostic de CM.

En l'absence d'études contrôlée, les recommandations thérapeutiques spécifiques de la CM ne reposent que sur des informations anecdotiques. Les salicylés, les autres anti-inflammatoires non stéroïdiens, l'hydroxychloroquine, les vasodilatateurs et/ou les faibles doses de corticoïdes sont utilisés pour traiter les formes mineures de la maladie. Si la maladie est plus sévère et touche de façon significative des organes majeurs, de fortes doses de glucocorticoïdes (c'est-à-dire 1 mg/kg/j de prednisone) sont habituellement nécessaires. Comme dans le lupus, un médicament cytotoxique peut être ajouté dans les cas de corticorésistance ou de corticodépendance. Cependant, ce dernier protocole thérapeutique n'a pas été validé par des essais cliniques contrôlés. Le pronostic de la CM est généralement identique à celui du lupus et quelque peu meilleur que celui de la sclérodermie.

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