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La granulomatose de Wegener est une entité distincte, caractérisée par une vascularite granulomateuse atteignant les voie aériennes supérieures et les poumons, associée à une glomérulonéphrite. Au cours de cette maladie, une vascularite atteignant à des degrés variables les artères et les veines de petit calibre peut être présente.

La granulomatose de Wegener est une maladie rare dont l'incidence exacte est difficile à préciser. Elle est exceptionnelle dans la race noire comparée à la race blanche. Le sex-ratio homme-femme est égal à 1. Cette maladie peut débuter à tous les âges (5% des patients sont âgés de moins de 19 ans), mais un début avant l'adolescence est extrêmement rare. La moyenne d'âge de début de la maladie est approximativement de 40 ans.

La caractéristique anatomopathologique de la granulomatose de Wegener est une vascularite nécrosante des artères et des veines de petit calibre avec lésions granulomateuses intra- ou extravasculaires. Les manifestations pulmonaires typiques sont des infiltrats nodulaires multiples et bilatéraux évoluant vers l'excavation. La biopsie de ces nodules pulmonaires révèle typiquement une vascularite nécrosante granulomateuse. L'atteinte endobronchique au stade aigu ou cicatriciel peut conduire à des obstructions bronchiques responsables d'atélectasie. Les lésions de la sphère ORL atteignent particulièrement les sinus et le nasopharynx. Ce sont des lésions de nécrose inflammatoire et des granulomes associés ou non à une vascularite.

Les manifestations rénales précoces sont à type de glomérulonéphrite segmentaire et focale qui peut néanmoins évoluer rapidement vers une glomérulonéphrite en croissant, d'aggravation progressive. La ponction biopsie rénale met rarement en évidence des lésions granulomateuse. A la triade de localisations classiques voies aériennes supérieures, poumons et reins, des lésions de vascularite, de granulome ou l'association des deux peuvent se localiser à n'importe quel autre organe.

Les mécanismes immunopathogéniques de cette maladie ne sont pas précisément connus. Cependant l'atteinte des voies aériennes supérieures et des poumons suggère une réaction pathologique d'hypersensibilité à un antigène exogène, voire endogène, qui pénétrerait ou serait localisé au niveau des voies aériennes supérieures.

Bien que des complexes immuns, circulants ou déposés, aient été observés chez certains patients atteints de granulomatose de Wegener, il n'existe pas de preuve du rôle pathogénique de ces complexes immuns dans cette maladie. La présence, dans les granulomes, de nombreuses cellules géantes multinucléées, en particulier dans les tissus pulmonaires lésés, suggère des mécanismes d'hypersensibilité retardée et/ou de réaction à corps étrangers. Cependant aucune preuve directe de ces mécanismes suspectés n'a été apportée.

Un pourcentage élevé de patients atteints de granulomatose de de Wegener présente des anticorps anticytoplasme des polynucléaires neutrophiles (ANCA). La terminologie de cytoplasmique ou c-ANCA se réfère à l'aspect de granulations épaisses observées par des techniques d'immunofluorescence utilisant des anticorps dirigés contre certains composants cytoplasmiques des neutrophiles. La protéinase III, protéinase sérine neutre de 29-kDA, présente dans les granulations azurophiles des neutrophiles, a été identifiée comme l'antigène majeur reconnu par les c-ANCA. Bien que les ANCA, particulièrement ceux qui sont responsable d'une fluorescence périnucléaire ou p-ANCA (contre la myéloperoxydase ou l'élastase) aient été décrits au cours d'autres vascularites, la sensibilité et la spécificité des c-ANCA, pour le diagnostic de granulomatose de Wegener en phase active, sont respectivement de 88 % et de 95 %. Il n'est cependant pas prouvé que les ANCA aient un rôle important dans la pathogénie de la maladie de Wegener.

L'examen du liquide de lavage bronchoalvéolaire de patients atteints de la granulomatose de Wegener active révèle un taux de polynucléaires neutrophiles élevé, en comparaison d'autres granulomatoses telles que la sarcoïdose, au cours de laquelle l'augmentation du taux de lymphocytes est habituelle. La signification pathogénique de cette différence n'est pas connue.

Typiquement, ces patients se présentent avec une atteinte sévère des voies respiratoires supérieures, telle qu'une sinusite douloureuse avec rhinorrhée purulente ou sanglante, associée ou non à des ulcérations muqueuses nasales (tableau 1.). Des perforations de la cloison nasale peuvent compliquer l'évolution, conduisant à une déformation nasale en selle. Des otites moyennes séreuses peuvent compliquer une obstruction de la trompe d'Eustache.

Des infiltrats inflammatoires asymptomatiques peuvent résumer l'atteinte pulmonaire. Chez 85 à 90% des patients, des manifestations cliniques telles que toux, hémoptysie, dyspnée ou gêne thoracique ont été rapportées. Des sténoses sous-glottiques séquellaires ou compliquant une maladie active surviennent dans 15% des cas environ et conduisent à une obstruction sévère des voies respiratoires.

Les manifestations oculaires (52 % des patients) sont variées: conjonctivite modérée ou dacryocystite, épisclérite, sclérite, uvéosclérite granulomateuse, vascularite des vaisseaux ciliaires, pseudo-tumeur rétro-orbitaire conduisant à une exophtalmie.

Les manifestations cutanées (46 % des patients) comprennent papules, vésicules, purpura infiltré, ulcères ou nodules sous-cutanés. La biopsie cutanée met en évidence des lésions de vascularite, un granulome, ou l'association des deux.

Les manifestations cardiaques 8 % des patients) sont des péricardites, des vascularites des artères coronaires, ou plus rarement des cardiomyopathies. Des atteintes du système nerveux ont été rapportées (23% des patients) sous forme d'atteinte des nerfs crâniens, de mono- ou de multinévrite ou plus rarement de vascularite et/ou de granulome cérébral.

Tableau 1. Fréquence des manifestations cliniques chez 158 patients

* Moins de 1 % des patients présentent une atteinte parotidienne, de l'artère pulmonaire, du sein, ou du tractus génito-urinaire (uréthrale, cervicale, vaginale, testiculaire).

Le tableau clinique est dominé par l'atteinte rénale (77 % des patients) qui, en l'absence de traitement, est directement ou indirectement responsable de la plupart des décès. Dans quelques cas, elle peut se limiter à une glomérulonéphrite modérée révélée par une protéinurie, une hématurie et des cylindres d'hématies dans le culot urinaire. Néanmoins, dès l'apparition de signes cliniques d'atteinte rénale, l'évolution est rapidement progressive vers l'insuffisance rénale en l'absence de traitement.

Des signes généraux non spécifiques tels que malaise, faiblesse, arthralgie, anorexie et amaigrissement complètent le tableau à la phase active de la maladie. La fièvre peut aussi être un signe aspécifique évoluant dans le cadre de la maladie, mais elle traduit le plus souvent une surinfection, habituellement au niveau des voies aériennes supérieures.

Les examens de laboratoire mettent en évidence une accélération franche de la VS, une anémie et une hyperleucocytose modérées, une hypergammaglobulinémie modérée (portant essentiellement sur les IgA) et là présence du facteur rhumatoïde à des taux peu élevés. Une thrombocytose peut accompagner la phase active de la maladie. Il n'existe pas d'hypocomplémentémie, malgré la présence de complexes immuns circulants chez quelques patients. La présence de C-ANCA (voir ci-dessus) a été décrite chez 88% des patients en phase active de la maladie et chez 43% des patients en rémission.

Chez un patient présentant un tableau clinique associant une atteinte des voies respiratoires supérieures, une atteinte pulmonaire et une glomérulonéphrite, le diagnostic de granulomatose de Wegener repose sur la preuve anatomopathologique d'une vascularite nécrosante granulomateuse sur le prélèvement biopsique d'un organe atteint. La biopsie pulmonaire, réalisée au cours d'une thoracotomie est le prélèvement le plus rentable pour le diagnostic. Un aspect de vascularite granulomateuse est mis en évidence par l'examen anatomopathologique de la pièce biopsiée. Sur les biopsies réalisées au niveau des voies aériennes supérieures, l'aspect habituel est celui d'un granulome nécrotique sans lésion de vascularite. La biopsie rénale confirme le diagnostic de glomérulonéphrite. Le dernier argument diagnostique est la présence de C-ANCA à des titres élevés.

Dans sa forme typique, la granulomatose de Wegener est une entité bien individualisée. Par contre, si tous les éléments caractéristiques ne sont pas présents, différents diagnostics différentiels peuvent être évoqués : autres vascularites, en particulier angéite et granulomatose allergique, syndrome de Goodpasture, tumeur des voies aériennes supérieures ou du poumon et maladie granulomateuse infectieuse ou non infectieuse. Deux pathologies particulières - le granulome malin centrofacial et les néoplasies des voies aériennes supérieures - se différencient de la granulomatose de Wegener par l'existence de lésions érosives cutanées de la face.

Le dernier important diagnostic différentiel à évoquer est la granulontose lymphoïde. Au cours de cette pathologie, les atteintes pulmonaire, cutanée, rénale, et celle du système nerveux central sont dues à l'infiltration des tissus, par voie vasculaire, par des cellules lymphoïdes et plasmocytaires atypiques ; cette pathologie est différente de la granulomatose de Wegener puisqu'elle ne correspond pas à une vascularite inflammatoire mais à une infiltration des vaisseaux par des cellules mononuclées atypiques. Des granulomes peuvent être présents dans les tissus atteints. Au cours de cette maladie, approximativement 50% des patients vont développer un lymphome. La présence de C-ANCA est un argument important à considérer pour le diagnostic différentiel de ces différentes maladies et de la granulomatose de Wegener.

En l'absence de traitement, le décès des patients atteints de maladie de Wegener était jusqu'à récemment inéluctable, survenant habituellement quelques mois après l'apparition des manifestations cliniques d'atteinte rénale. La corticothérapie isolée permettait certes une amélioration symptomatique, mais ne modifiait pas le pronostic de la maladie. Il est désormais bien établi que le traitement de choix est l'administration de cyclophosphamide à la dose de 2 mg/kg/j per os. La surveillance de ce traitement repose sur le contrôle du taux des leucocytes, la posologie de cyclophosphamide devant être diminuée lorsque les leucocytes sont inférieurs à 3000/mm3 ou les polynucléaires inférieurs à 1 500/µl. Ainsi, la rémission clinique est habituellement obtenue et persiste sans leucopénie sévère ni augmentation du risque infectieux qui lui est inhérent. Le cyclophosphamide doit être poursuivi pendant 1 an à compter du début de la rémission complète, puis progressivement diminué et arrêté.

Au début du traitement par cyclophosphamide, un glucocorticoïde, peut être associé, par exemple de la prednisone à la dose de 1 mg/kg/j. le premier mois; cette corticothérapie sera ensuite prescrite à jours alternés avant d'être progressivement diminuée puis arrêtée au bout d'environ 6 mois.

Grâce à ce type de traitement, le pronostic de la maladie de Wegener est devenu excellent. Une amélioration importante est constatée dans plus de 90% des cas et des rémissions complètes chez 75% des patients. De nombreux patients ayant développé une insuffisance rénale irréversible avant la rémission ont subi avec succès une transplantation rénale.

Malgré ce taux de rémission élevé, le suivi à long terme de ces patients a montré la survenue d'une ou de plusieurs rechutes tardives, chez 50% des patients environ. De nouvelles rémissions sont habituellement obtenues. Cependant, la morbidité de cette maladie reste importante, associant à des degrés divers une insuffisance rénale, une surdité, des sténoses trachéales, une ensellure nasale ou des lésions de sinusite chronique.

Certains effets secondaires du traitement sont aussi responsables de la morbidité chez ces patients. Depuis que la corticothérapie est prescrite à jours alternés pendant 3 mois puis arrêtée au bout de 6 à 12 mois, ses effets secondaires, tels que diabète, cataracte, complication infectieuse grave, ostéoporose et syndrome de Cushing, sont rares. Ils restent fréquents chez les patients nécessitant une corticothérapie quotidienne pendant une durée prolongée. Néanmoins, les effets secondaires les plus fréquents et les plus graves sont induits par le cyclophosphamide. Des cystites à des degrés variables sont observées chez 43% des patients, un cancer de la vessie chez 4% des patients et une myélodysplasie dans 2% des cas.

Bien que le cyclophosphamide améliore le taux de survie chez les patients atteints de granulomatose de Wegener, des intolérances à type de neutropénie sévère malgré de faibles doses, de cystite sévère ou de néoplasie vésicale imposent l'arrêt du traitement chez certains patients. L'azathioprine à la dose de 1 à 2 mg/kg/j a prouvé son efficacité chez certains patients, en particulier pour prolonger une phase de rémission induite par le cyclophosphamide. L'azathioprine peut être associée à la corticothérapie prescrite selon les modalités ci-dessus. Quelques observations ont suggéré l'intérêt des bolus intraveineux de cyclophosphamide à la dose de 1 g/m² par mois plutôt que l'administration quotidienne per os. Avec un tel schéma thérapeutique, les effets secondaires perdraient en fréquence et en sévérité. Bien que ce type de traitement permette d'obtenir à 6 mois une amélioration notable chez 90% des patients (dont 50% en rémission complète), nous avons constaté dans 72% des cas l'impossibilité de maintenir la phase de rémission, malgré la poursuite du traitement entre le 6ème et le 24ème mois. D'autres observations suggéraient l'efficacité de l'association triméthoprime-sulfamétoxazole au cours de la maladie de Wegener; l'efficacité de ce traitement n'est cependant pas certaine, notamment chez les patients souffrant d'atteinte pulmonaire ou rénale sévère. Des tentatives de traitement alliant méthotrexate à la dose de 25 mg/semaine et corticothérapie à jours alternés semblent constituer une alternative prometteuse pour le traitement des formes modérées de granulomatose de Wegener. Ces résultats préliminaires doivent être confirmés par des études à long terme.

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