Nei casi tipici la diagnosi di sarcoidosi può essere data dalla combinazione di segni clinici, radiologici e bioptici; di fronte ad un paziente giovane con sintomi respiratori, adenopatia ilare bilaterale ed eritema nodoso la diagnosi di sarcoidosi è quasi sempre corretta. Generalmente però i sintomi sono più sfumati e il carattere multisistemico della malattia richiede una diagnosi differenziale con molte altre patologie tra cui le neoplasie (soprattutto i linfomi) e tutti i processi granulomatosi cronici (tabella n°1).

Non esistono alterazioni ematochimiche diagnostiche della malattia. Le comuni indagini di laboratorio possono mostrare la presenza di linfopenia, ipergammaglobulinemia, ipercalciuria associata o meno ad ipercalcemia. Soprattutto nella sindrome di Loefgren è possibile un significativo aumento della velocità di eritrosedimentazione (128). Altri parametri possono essere alterati nel caso di una malattia con particolari localizzazioni d’organo.

Lo studio delle sottopopolazioni linfocitarie su sangue periferico ha interesse soprattutto quando confrontato con quello eseguito su liquido di lavaggio broncoalveolare. In quest’ultimo infatti è presente un forte prevalenza di linfociti T CD4+ a fronte di un loro numero normale o lievemente diminuito nel sangue periferico (2).

Il test di Kveim-Siltzbach consiste nell’inoculazione intradermica di estratto acellulare di tessuto sarcoideo proveniente da milza o linfonodi. In caso di positività si assiste alla comparsa nella sede di inoculo di una formazione infiltrata ed eritematosa che presenta i caratteri istologici del granuloma sarcoideo. L’accertamento bioptico è indispensabile per poter definire tale positività.

Il test è utile per confermare la diagnosi di sarcoidosi e fornisce una prova dell’attività della malattia. I problemi principali connessi con il suo utilizzo sono rappresentati dalla bassa sensibilità, dalla difficoltà nel reperire il materiale da inoculare, dal tempo necessario alla evidenziazione di una eventuale positività e dalla impossibilità di intraprendere durante la sua esecuzione la terapia steroidea (129). L’accurata selezione dei donatori e i trattamenti a cui l’estratto tessutale è sottoposto sembrano precludere il rischio di trasmissione di patologie infettive (130).

In modo analogo, il test di ipersensibilità agli estratti di tessuto sarcoidotico può essere effettuato in vitro cimentando i linfociti del sangue periferico con l’estratto purificato e valutandone la proliferazione nelle successive 48-72 ore (3).

Cellule e proteine provenienti dalle basse vie respiratorie possono essere raccolte instillando una soluzione di NaCl 9% attraverso un broncoscopio a fibre ottiche e riaspirando immediatamente in un contenitore. Le valutazioni circa la componente cellulare del materiale recuperato sono effettuate in termini percentuali, contenendo questo una aliquota variabile di liquido alveolare e soluzione fisiologica.

Nei soggetti normali non fumatori vi è normalmente una prevalenza di macrofagi (93%) e linfociti (7%); meno dell’1% sono i neutrofili, gli eosinofili e i basofili. Sono inoltre presenti Ig G, Ig A e Ig E ma solo molto raramente le IgM (131).

Nei pazienti con sarcoidosi l’aspetto microscopico del liquido di lavaggio consiste in uno sfondo limpido, cellule giganti multinucleate, cellule epiteliodi, macrofagi alveolari e linfociti (132). In una sarcoidosi di recente insorgenza possono essere tuttavia presenti una aumentata percentuale di neutrofili, come in corso di fibrosi polmonare idiopatica (133). L’analisi delle sottopopolazioni linfocitarie mostra, rispetto a quanto osservabile in volontari sani, una maggiore percentuale di cellule CD3+, CD4+ DR+ e CD4+ CD29+ ed un più elevato rapporto CD4/CD8 (134). La percentuale di cellule Natural Killer, pure coinvolte nella patogenesi di altre malattie granulomatose croniche quali la lebbra e la leishmaniosi, è nella norma.

Costabel e coll. (135) propongono, per ottenere indicazioni diagnostiche con la massima sensibilità e specificità, di utilizzare la combinazione delle seguenti variabili:

Dal punto di vista biochimico il liquido recuperato tramite BAL da pazienti affetti da sarcoidosi mostra, rispetto ai controlli, livelli maggiori di IgG, TNFa , IL6, PDGF-B e GM-CSF con diminuzione delle IgE e dell’IL4 (140, 141). Altre due sostanze dosabili sono la fibronectina e l’acido ialuronico; la loro concentrazione avrebbe importanza prognostica essendo correlata con l’attività della malattia e forse con l’evoluzione verso la fibrosi (142).

I livelli dell’enzima convertitore dell’angiotensina misurati su siero e su liquido di lavaggio broncoalveolare sono più elevati nei pazienti con sarcoidosi rispetto alla popolazione generale e possono essere utilizzati quali indici dell’attività della malattia rispettivamente nell’intero organismo e a livello polmonare (143). La presenza dell’ACE è stata dimostrata a livello delle cellule epiteliali dei granulomi sarcoidotici, suggerendo una sua produzione in tale sede (144).

Il dosaggio sierico dell’ACE ha mostrato, in un recente studio compiuto da Shorr e coll. su 104 pazienti, una sensibilità del 63,5% nell’individuare la malattia; la sua specificità è tuttavia scarsa risultando alterato anche in altre patologie polmonari quali il carcinoma a piccole cellule, l’enfisema, l’asma allergico (145).

I livelli sierici di ACE non correlano con lo stadio radiologico della sarcoidosi (146) o con le alterazioni della funzionalità respiratoria (145) ma possono avere significato prognostico circa la durata della fase attiva di malattia (147). Il valore massimo di ACE riscontrato nel corso della malattia e non il suo valore all’esordio appare predittivo invece dello sviluppo di un grave interessamento d’organo (148).

Sono stati recentemente individuati 2 alleli per il gene che codifica per questo enzima, differenti per l’inserzione o la delezione di 205 paia di basi e per ciò indicati rispettivamente come I e D. Il genotipo dell’ACE correla con i livelli sierici dell’enzima sia nella popolazione sana che in quella affetta da sarcoidosi e può perciò essere utile nel definire i valori di riferimento nei singoli pazienti. Nessuna correlazione è invece stata trovata fra un particolare genotipo e il rischio di sviluppo della malattia (149), il suo stadio radiologico (150) o un particolare interessamento d’organo (149).

Il dosaggio dell’ACE sul liquido di lavaggio bronco alveolare, a differenza del dosaggio su siero, è un sensibile indice dell’intensità dell’alveolite in corso di sarcoidosi (151), ma è anch’esso aspecifico potendo risultare alterato anche in molte altre condizioni quali polmoniti da ipersensibilità, istoplasmosi, fibrosi polmonare idiopatica, fibrosi interstiziali polmonari correlate all’artrite reumatoide, neoplasie polmonari e tossicità polmonare da farmaci (152).

RADIOGRAFIA.

La radiografia del torace costituisce un utile strumento nella diagnosi di sarcoidosi; fornisce una valutazione circa l’estensione intratoracica della malattia e permette di formulare giudizi prognostici.

Il reperto più frequentemente descritto consiste in una adenopatia ilare bilaterale. Altre immagini caratteristiche sono opacità polmonari di tipo interstiziale, calcificazioni linfonodali, ispessimenti e versamenti pleurici (153).

E’ possibile, sulla base dell’esame radiologico standard del torace, classificare i pazienti in quattro stadi.

-I stadio: adenopatia ilare senza infiltrati a livello polmonare. Riguarda il 60% dei pazienti, per i quali la sintomatologia consiste solitamente in una tosse secca conseguente ad uno stiramento e ad una compressione dei bronchi da parte dei linfonodi aumentati di volume.

-II stadio: adenopatia ilare con infiltrati polmonari. Questi assumono generalmente un aspetto macro o micro nodulare (per un diametro rispettivamente maggiore o minore ai 3 cm). I pazienti in questo stadio riferiscono frequentemente la presenza di vari gradi di dispnea accompagnata o meno da tosse secca.

-III stadio: infiltrati polmonari senza evidenza di adenopatia ilare.

-IV stadio: fibrosi polmonare diffusa. Questi pazienti sviluppano nel corso degli anni tutta la sintomatologia tipica dell’insufficienza respiratoria cronica (3).

Alcuni autori individuano la presenza di uno stadio 0 qualora la radiografia standard del torace sia nella norma.

Una remissione delle lesioni polmonari è tata osserva nell’80-60% dei casi per lo stadio I, nel 60-50% dei casi per lo stadio II e nel 30% dei pazienti in stadio III (154). Secondo uno studio condotto da Muers e coll. l’estensione delle opacità di tipo reticolo-nodulare correla con la compromissione nel tempo della funzionalità polmonare (155).

Un raro quadro radiografico associato alla sarcoidosi, più frequentemente in pazienti fumatori, è costituito da immagini a vetro smerigliato. La sua presenza è suggestiva di una malattia in fase attiva, di recente insorgenza e ben responsiva alla terapia steroidea (156).

TOMOGRAFIA ASSIALE COMPUTERIZZATA-TAC E TOMOGRAFIA COMPUTERIZZATA AD ALTA RISOLUZIONE-HRCT.

L’HRCT presenta, nella valutazione dell’interessamento intratoracico in corso di sarcoidosi, una sensibilità superiore a quella della radiografia standard del torace (153). Secondo Mana e coll., tuttavia, non fornirebbe informazioni cliniche ulteriori in pazienti le cui radiografie standard mostrassero le alterazioni tipiche della sarcoidosi (157); in particolare sembra che non sia utile nel definire il grado di attività della malattia (158).

A livello polmonare le immagini più frequenti sono piccoli noduli e irregolari ispessimenti dei fasci vascolobronchiali. Pure comuni sono ispessimenti pleurici e sottopleurici, ispessimenti dei setti interlobulari (159), spazi cistici e distorsioni dell’architettura polmonare. Solo queste ultime due sono alterazioni irreversibili (160). L’indagine con questa metodica evidenzia anche l’interessamento dei linfonodi mediastinici ed ilari. Rispetto alla linfoadenopatia osservabile in corso di tubercolosi questi sono di dimensioni maggiori e più frequentemente con calcificazioni focali anziché diffuse; inoltre, quando è presente un interessamento ilare, questo è comunemente bilaterale (161).

A livello addominale le immagini TAC possono mostrare alterazioni spleniche (splenomegalia, lesioni ipodense, calcificazioni puntiformi), alterazioni epatiche (lesioni ipovascolari, epatomegalia, calcificazioni puntiformi) e una linfoadenopatia retroperitoneale (162). L’estensione dell’interessamento intraddominale è correlato con l’attività della malattia ma non con lo stadio definito tramite radiografia del torace (163).

RISONANZA MAGNETICA NUCLEARE-RMN

A livello del parenchima polmonare esiste una stretta correlazione fra le immagini fornite dalla risonanza magnetica e il quadro istologico definito tramite biopsia; in particolare la risonanza magnetica appare utile nel distinguere una alveolite attiva da una fibrosi polmonare (164). Questa metodica, tuttavia, presenta una minore definizione anatomica e una minore sensibilità nell’individuare lesioni di tipo fibrotico rispetto all’indagine tramite HRCT (165). Nel corso dello studio del torace tramite risonanza è poi possibile osservare le dimensioni dei linfonodi ilari e mediastinici e, talora, un eventuale coinvolgimento cardiaco (166).

La risonanza magnetica è di fondamentale importanza per studiare l’interessamento da parte della malattia del sistema nervoso (167). L’uso del mezzo di contrasto, soprattutto gadolinio, accresce la sensibilità dell’esame (168) risultando particolarmente utile nell’individuare localizzazioni meningee altrimenti misconosciute (168, 169). La presenza di enhancement è inoltre un valido indicatore prognostico predicendo una migliore risposta alla terapia steroidea (170).

Un’altro distretto indagabile tramite l’utilizzo della risonanza magnetica è quello addominale. I reperti più comuni sono rappresentati da multiple lesioni nodulari a bassa intensità di segnale nel contesto di pancreas e milza e da un aumento dimensionale dei linfonodi (171).

La risonanza magnetica presenta una sensibilità superiore alla TAC, alla scintigrafia con radiogallio e all’elettromiografia nell’individuare un interessamento della muscolatura scheletrica (172). In particolare l’esame mostra, nella forma nodulare della miopatia, la presenza di immagini stellate a bassa intensità di segnale circondate da un’area ad alta intensità. Queste formazioni corrispondono a zone di tessuto fibroso circondate flogosi attiva (173).

Gedalia e coll. hanno descritto il caso di 3 pazienti di età pediatrica in cui la risonanza è stata l’unico esame capace di individuare la presenza di una malattia con esclusiva localizzazione a livello del midollo osseo (174).

INDAGINI SCINTIGRAFICHE

Il tracciante più comunemente utilizzato nei pazienti con sarcoidosi è il gallio 67, un isotopo radioattivo che si localizza in aree in cui è in corso un processo infiammatorio. L’indagine viene effettuata somministrando endovena 50 m Ci/Kg di gallio 67 citrato con acquisizione delle immagini tramite gamma-camera dopo 48 ore. Il tracciante viene captato da macrofagi (175) e linfociti T (176) specie se attivati (177, 178). Anche i neutrofili possono essere responsabili di accumulo in corrispondenza di aree infiammatorie (179).

La presenza di aree di aree di ipercaptazione è un indice sensibile (30% di positività in assenza di alterazioni alla radiografia standard del torace), ma poco specifico, della presenza di malattia. La specificità dell’accertamento può essere accresciuta qualora siano presenti quadri caratteristici quali immagini a lambda a livello toracico o a panda a livello facciale (per l’interessamento delle ghiandole lacrimali, parotidi e sottomandibolari) associate ad una linfoadenopatia ilare bilaterale (180). La scintigrafia con radiogallio aiuta nel distinguere i pazienti con sarcoidosi da quelli affetti da bronchite cronica, risultando negativa in quest’ultima condizione (181). Un altro motivo dell’utilità clinica di tale indagine risiede nella sua capacità di individuare il grado di attività della malattia e di predire la risposta alla terapia (182).

Nella valutazione dell’interessamento miacardico la scintigrafia con tallio 201 presenta una sensibilità maggiore a fronte di una minore predittività circa l’efficacia della terapia steroidea (183).

Ancora oggetto di studio sono metodiche SPECT che utilizzino tecnezio 99m per individuare coinvolgimenti dei linfonodi ilari (183, 184), del miocardio (185) e dei muscoli scheletrici (186).

Le prove di funzionalità respiratoria possono risultare alterate anche in assenza di lesioni radiologicamente obiettivabili, ciò avviene soprattutto negli stadi III e IV della malattia (3).

Nei casi più comuni si riscontra un quadro di insufficienza respiratoria restrittiva legata alla fibrosi polmonare con riduzione omogenea dei volumi polmonari statici (capacità vitale e capacita polmonare totale) e dinamici (volume espiratorio massimo al primo secondo). Circa il 6% dei pazienti presenta però una sindrome ostruttiva o mista (187).

Le prove di funzionalità respiratoria possono anche avere importanza prognostica; i valori al momento della diagnosi di capacità polmonare totale e volume espiratorio massimo al primo secondo correlano negativamente con il rischio di morte nei successivi 20 anni (38).

Il parametro più frequentemente alterato è però la capacità di diffusione del CO, anche in assenza di fibrosi. La sua diminuzione è correlata con la densità dei granulomi e dell’infiltrato infiammatorio a livello polmonare (188), con la diminuzione della saturazione arteriosa di ossigeno sotto sforzo e con la diminuzione della massima capacità di compiere lavoro (189).

L’accertamento bioptico permette la diagnosi di certezza della malattia.

Cute e linfonodi superficiali, quando interessati, rappresentano le sedi preferenziali ove eseguire l’indagine. Un’altra sede facilmente accessibile è rappresentata dai linfonodi prescalenici il cui interessamento può essere individuato tramite ecografia o scintigrafia con radiogallio (190). In assenza di localizzazioni superficiali di malattia si ricorre generalmente alla biopsia transbronchiale.

Il riscontro di granulomi non caseificanti è diagnostico di sarcoidosi qualora l’indagine microscopica e colturale del materiale prelevato sia risultata negativa per la ricerca di micobatteri e miceti (191). La presenza di un numero elevato di granulomi e la presenza di corpi di Schaumann è comunque suggestivo per sarcoidosi (192). Sempre a livello polmonare un’altra diagnosi differenziale deve poi essere posta con la berilliosi.

La resa diagnostica della biopsia transbronchiale è condizionata dallo stadio di malattia essendo del 50% nello stadio 0, del 72% nello stadio I, del 90% nello stadio II e del 100% nello stadio III ed è inoltre correlata al numero di campioni prelevati (almeno 4).

Le controindicazioni sono rappresentate dall’ipertensione polmonare, dai disordini emorragici e dall’insufficienza polmonare (193). I rischi di questa metodica sono rappresentati dallo sviluppo di pneumotorace nel 10-20% dei casi e più raramente da emorragie (191).

Altra sede di biopsia è rappresentata dalla ghiandole salivari; il riscontro a tale livello di granulomi non caseificanti è un indice molto specifico di malattia e si accompagna sempre ad una indagine scintigrafica positiva (69).

Quando interessati dalla malattia anche fegato e milza possono essere biopsiati. Va comunque ricordato come la presenza di granulomi a livello epatico sia comune in molte condizioni diverse dalla sarcoidosi (2).

Poco utile, per la scarsa sensibilità, è invece la biopsia endomiocardica (85).
 

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