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Benchè la sarcoidosi sia una malattia a prevalente interessamento polmonare molti pazienti giungono alla prima osservazione per manifestazioni di tipo sistemico. In questi casi i quadri clinici di presentazione possono essere di difficile interpretazione e porre problemi di diagnosi differenziale con molte divere patologie.

Negli ultimi 5 anni presso la divisione di medicina II dell’Ospedale San Raffaele sono stati valutati 54 pazienti affetti da sarcoidosi, nella maggior parte dei casi senza un quadro di interessamento polmonare cronico. Questo è facilmente spiegabile dal fatto che il nostro non è un reparto di pneumologia.

Come atteso le femmine sono risultate più comunemente affette rispetto ai maschi (37:17).

In questi ultimi la malattia è insorta generalmente in una età più precoce (picco di incidenza fra i 26 e i 30 anni) rispetto alle donne (massima incidenza fra i 46 e i 50 anni). Questa differente distribuzione non è descritta nella letteratura da noi consultata e potrebbe essere casuale. E’ da notare comunque come nei 2 sessi la malattia non abbia mostrato significative differenze nei quadri di presentazione e nell’evoluzione.

Caratteristica di questa patologia è l’estremo polimorfismo dei quadri clinici, evidente fin dall’esordio. I segni e i sintomi di esordio più frequenti nella nostra casistica erano rappresentati dall’eritema nodoso (9 pazienti), da una linfoadenopatia superficiale (8 pazienti), da tosse (8 pazienti), febbre (7 pazienti) e artralgie (7 pazienti).

L’associazione eritema nodoso, adenopatia ilare, febbre e/o artrite (sindrome di Lofgren) costituiva un quadro clinico di presentazione relativamente frequente (5 pazienti). La prevalenza della sindrome di Lofgren rispetto a quadri clinici con più spiccata compromissione polmonare (solo 2 pazienti giungevano alla nostra osservazione con un quadro di fibrosi polmonare tale da determinare l’insorgenza di un cuore polmonare) è probabilmente dovuta al fatto che il nostro istituto ha un indirizzo di tipo immunopatologico.

Sintomi riferibili all’apparato respiratorio sono stati relativamente poco comuni (tosse e dispnea erano presenti rispettivamente in 8 e 6 pazienti). In contrasto con ciò le indagini strumentali (radiografia standard del torace, HRCT, e scintigrafia con radiogallio) hanno mostrato come la localizzazione intratoracica della malattia sia la più frequente, essendo documentata nel 88% dei casi (48 pazienti). Ciò conferma l’osservazione, comune in letteratura, della frequente asintomaticità delle localizzazioni sarcoidee.

La presenza di tumefazioni linfonodali superficiali è risultata di comune riscontro e utile dal punto di vista diagnostico avendo permesso in 10 pazienti un prelievo bioptico per la diagnosi istologica di malattia. In particolare le stazioni più frequentemente sede di indagine sono state quelle laterocervicali (4 pazienti) in quanto comunemente coinvolte (13 pazienti) e considerate meno frequentemente sede di processi infiammatori aspecifici rispetto ad altri distretti linfonodali.

Nella nostra casistica il coinvolgimento del sistema nervoso è risultato circa 3 volte più comune di quanto descritto in letteratura (62).

L’interessamento del VII paio di nervi cranici sotto forma di una paralisi monolaterale di tipo periferico ha rappresentato la manifestazione di esordio della malattia in uno dei pazienti da noi esaminati e si è confermata una condizione benigna che ha prontamente risposto al trattamento steroideo. Sebbene la paralisi si sia ripresentata dopo circa un mese controlateralmente anche questa manifestazione è stata prontamente risolta dalla terapia.

In 3 pazienti era presente un deficit uditivo di tipo neurosensoriale, in due casi accompagnato da vertigini e acufeni. In un paziente il coinvolgimento del nervo uditivo è stato bilaterale e ha portato alla completa sordità a destra. Il coinvolgimento dell’VIII paio di nervi cranici ha si è rilevato una evenienza più severa rispetto all’interessamento del nervo faciale anche per la sua scarsa risposta alla terapia. E’ opportuno sottolineare come, concordemente con quanto descritto in letteratura, le metodiche di imaging (TAC e RMN encefalo) non siano state in grado di mostrare alterazioni a carico dei nervi coinvolti.

Molto grave dal punto di vista funzionale si è dimostrato in una paziente il coinvolgimento del nervo ottico di destra avendo portato alla perdita completa del visus dell’occhio corrispondente, con scarsa risposta alla terapia con steroide e ciclosporina. In questa paziente la RMN è stata in grado di documentare il coinvolgimento del nervo ottico che si presentava di dimensioni aumentate nella porzione intracranica mentre, dopo infusione di mezzo di contrasto, compariva enhancement periferico alla lesione. La RMN è stato anche l’esame capace di monitorare il decorso di una malattia ad esclusiva localizzazione intracranica. Nella stessa era presente una piccola presa di contrasto patologica in regione infundibolo-ipotalamica, compatibile con infiltrato sarcoidotico; tale evidenza può far ipotizzare che la condizione di panipopituitarismo da cui la paziente era affetta da circa 4 anni abbia in realtà rappresentato il segno d’esodio della malattia.

L’interessamento del SNC da parte della sarcoidosi ha avuto una estrinsecazione clinica polimorfa.

In 3 pazienti la RMN dell’encefalo ha mostrato la presenza di plurime lesioni iperintense a livello della sostanza bianca, compatibili con esiti di sofferenza vascolare su base vasculitica. In un caso la paziente era asintomatica, nel secondo era presente una sfumata emisindrome piramidale sinistra mentre nel terzo la paziente era giunta presso il nostro servizio di pronto soccorso in stato di coma accompagnato da una crisi convulsiva tonicoclonica. In quest’ultima paziente il quadro neurologico può essere stato complicato dalla presenza di un’importante ipercalcemia (3,48 mmol/l). A 2 anni dall’esordio un nuovo episodio di ipercalcemia (3,48 mM/l) è stato accompagnato da lievi alterazioni dello stato di coscienza, depressione, nausea, vomito e calo ponderale. Questa era l’unica paziente della nostra casistica che abbia presento episodi di ipercalcemia sintomatica che si è così confermata essere una manifestazione infrequente.

Altri 2 pazienti presentavano localizzazioni intracraniche di malattia, in un caso sotto forma di una massa a sviluppo endosellare condizionante cefalea, disturbi visivi e panipopituitarismo, nel secondo di idrocefalo caratterizzato da un’importante dilatazione del IV ventricolo e del corno laterale destro del ventricolo temporale accompagnato da violenti episodi di vertigine, cefalea nucale, nausea e vomito.

Nel paziente con lesione intrasellare i problemi sono stati essenzialmente diagnoistici. I sintomi neurologici e endocrini sono infatti stati la manifestazione d’esordio della malattia e, sebbene una radiografia standard del torace avesse mostrato una linfoadenopatia ilare bilaterale, solo l’esame istologico della lesione endosellare ha portato alla diagnosi di sarcoidosi. La malattia è poi stata ben controllata dalla terapia steroidea.

Nel paziente che ha sviluppato l’idrocefalo la diagnosi di sarcoidosi a localizzazione polmonare parenchimale e linfonodale ilare bilaterale era stata posta 2 anni prima e la terapia steroidea aveva portato alla risoluzione dei segni strumentali di malattia. Di fronte allo sviluppo dell’idrocefalo il sospetto di una riattivazione della malattia al SNC è stato subito presente e per questo il paziente era stato trattato con steroide ad alto dosaggio. Tale terapia si è però rivelata del tutto inefficace e solo l’intervento chirurgico di derivazione ventricolare ha portato alla regressione dell’idrocefalo e dei sintomi ad esso legati. La mancata risposta alla terapia steroidea e l’assenza di altri sintomi e segni clinici, strumentali e laboratoristici, ha fatto ritenere che l’idrocefalo fosse secondario all’evoluzione cicatriziale di una localizzazione sarcoidotica a livello del SNC.

In 8 casi è stato possibile documentare un interessamento oculare da parte della malattia; quando presente questo ha quasi sempre rappresentato la manifestazione di esordio, portando i pazienti all’attenzione medica.

In tutti e 7 i pazienti era presente una uveite. Questa si è confermata una manifestazione generalmente benigna, ben controllata dalla terapia steroidea sistemica e topica sebbene in 2 casi si siano verificate numerose recidive e una paziente abbia sviluppato una uveite anteriore bilaterale complicata dalla formazione di sinecchie iridocapsulari e dall’insorgenza di glaucoma bilaterale. In questa paziente il quadro oculare era importante fin dall’epoca della diagnosi essendo la malattia insorta con un distacco posteriore del vitreo in occhio destro accompagnato dal riscontro fluorangiografico di papillite e vasculite retinica periferica bilaterale.

Dell’eritema nodoso come frequente manifestazione d’esordio abbiamo già trattato. E’ opportuno però sottolineare come altre manifestazioni cutanee, giudicate poco comuni nella letteratura da noi consultata, siano pure state relativamente comuni nella nostra esperienza; noduli sottocutanei e lesioni purpuriche rilevate erano infatti presenti rispettivamente in 5 e 2 pazienti.

L’interessamento epatico da parte della sarcoidosi era presente in 3 pazienti della nostra casistica, sempre nel contesto di una malattia diffusa con localizzazioni polmonari parenchimali, linfonodali ilari e mediastiniche misconosciute.

Quella epatica si è confermata una localizzazione generalmente asintomatica sebbene in una paziente abbia portato ad una importante epato-splenomegalia. La biopsia epatica ha evidenziato in questo caso un quadro di cirrosi micronodulare, aspetto istologico poco frequente ma già descritto in letteratura in pazienti affetti da sarcoidosi. Le ipotesi di una eziologia virale, autoimmune o linfoproliferativa erano state comunque escluse per la negatività dei marker per HBV e HCV, degli auto anticorpi, della biopsia osteomidollare e del cromosoma Philadelphia.

Anche negli altri 2 pazienti la diagnosi di sarcoidosi con interessamento epatico non era stata sospettata sul piano clinico ma è risultata da un’indagine istologica mirata a caratterizzare una epatopatia ad eziologia non chiara.

In un caso, un paziente con riscontro da 13 anni di positività per l’HBsAg e e HBeAb e HBcAb, l’accertamento bioptico era stato infatti eseguito per il riscontro di un incremento dei valori degli indici di necrosi epatica.

Nel secondo caso, una paziente ricoverata per un ittero secondario a calcolosi coledocica, era invece stata eseguita una laparoscopia esplorativa con prelievi di tessuto epatico e splenico per la presenza all’indagine TAC di un fegato di dimensioni aumentate e di densità disomogenea con plurime lesioni ipodense a livello dell’ilo splenico e linfoadenopatie del diametro massimo di 2 cm. a livello dell’ilo epatico e in sede retrocavale, quadro ritenuto sospetto per una neoplasia metastatizzata.

In entrambe questi ultimi pazienti la biopsia ha mostrato un tipico quadro di flogosi granulomatosa non necrotizzante.

Nell’unica paziente con interessamento muscolare sintomatico da parte della malattia questo ha presentato i caratteri tipici descritti in letteratura con ipostenia dei 4 arti, dolore alla deambulazione e evidenza elettromiografica e elettroneurografica di sofferenza neurogena cronica con denervazione dei muscoli esaminati. La biopsia muscolare evidenziante la spiccata anisocoria delle fibre con infiltrato infiammatorio polimorfo, focalmente disposto in strutture similgranulomatose non necrotizzanti è stata comunque necessaria per indirizzare la diagnosi ed escludere altre patologie con estrinsecazione clinica similie come la polimiosite.

Altrettanto rara (1 paziente) è stata nella nostra casistica la presenza di disturbi da localizzazione della malattia a livello articolare. Il paziente da noi esaminato lamentava da circa 3 anni un dolore al ginocchio sinistro e impotenza funzionale a livello della stessa articolazione, resistenti alla FKT e ai farmaci anti infiammatori non steroidei. In anamnesi era pure presente la notizia delll’asportazione, a livello dello scavo popliteo, di una cisti epidermica con evidenza istologica di flogosi granulomatosa gigantocellulare. Una RMN del ginocchio mostrava la presenza di abbondante liquido endoarticolare e di una cisti poplitea. L’esame bioptico della cisti e di un linfonodo inguinale ha indirizzato la diagnosi mostrando il tipico quadro di infiammazione cronica granulomatosa. Successivamente una HRCT del torace e un esame audiometrico permettevano di dimostrare il coinvolgimento polmonare parenchimale e del VIII paio di nervi cranici da parte della malattia.

Riteniamo che tale storia clinica possa essere un utile esempio di come la diagnosi di sarcoidosi sia talvolta posta solo dopo anni dall’esordio dei sintomi, specie di fronte a quadri oligosintomatici.

Ancora più paradigmatico delle difficoltà cliniche talora incontrate nella diagnosi di sarcoidosi è la complessa storia clinica di una paziente caratterizzata in sintesi da uveite bilaterale ricorrente (dai 28 anni), peritonite granulomatosa (dai 34 anni) e deficit vestibolare acustico (anacusia sinistra dai 35 anni e ipoacusia destra dai 36 anni); in nessuna fase della malatti è stato possibile documentare un interessamento polmonare o dei linfonodi ilari e la diagnosi è stata posta sulla base di una biopsia peritoneale eseguita per via laparoscopica. E’ da notare come in questa paziente l’uveite abbia rappresentato per anni l’unica manifestazione della malattia suggerendo che in pazienti che giungano all’attenzione del medico con tale disturbo la diagnosi di sarcoidosi debba comunque essere presa in considerazione. La stessa paziente è stata a lungo trattata con terapia antitubercolare nell’ipotesi di peritonite tubercolare prima che diagnosi si sarcoidosi fosse confermata istologicamente con biopsie multiple omentali e linfonodali.

In conclusione riteniamo che la rivisitazione della letteratura e il contributo casistico da noi fornito abbiano confermato come la sarcoidosi sia una patologia, ad estrisecazione clinica polimorfa, variabile dalla completa asintomaticità a quadri molto impegnativi; ciò spiega le difficoltà talora incontrate nella diagnosi di tale non rara patologia.

Molte sono le condizioni in cui la sarcoidosi entra in diagnosi differenziale e la possibilità che un paziente ne sia affetto deve essere tenuta in considerazione per approntare una corretta terapia.